La mandragora costituì uno degli ingredienti principali per la maggior parte delle pozioni mitologiche e leggendarie. Il nome, probabilmente di derivazione persiana (mehregiah), le è stato assegnato dal medico greco Ippocrate. Nell'antichità le venivano accreditate virtù afrodisiache;era utilizzata anche per curare la sterilità.
Nel Medioevo alla mandragora venivano attribuite qualità magiche e non è un caso se era inclusa nella preparazione di varie pozioni. È raffigurata in alcuni testi di alchimia con le sembianze di un uomo o un bambino, per l'aspetto antropomorfo che assume la sua radice in primavera. Da ciò ne è derivata la leggenda del pianto della mandragora, ritenuto in grado di uccidere un uomo e per questo, come ricorda Machiavelli nell'omonima sua commedia, il metodo più sicuro per coglierla era legarla al guinzaglio di un cane e quindi lasciarlo libero di modo che, tirando la corda, questi avrebbe sradicato la mandragora udendone il lamento straziante e morendo all'istante, consentendo così al proprietario di coglierla.
La mandragora veniva considerata una creatura a metà del regno vegetale e animale, come il meno noto agnello vegetale di Tartaria. Nel 1615, in alcuni trattati sulla licantropia, tra i quali quello di Njanaud, appariva l'informazione dell'uso di un magico unguento a base di mandragora che permetteva la trasformazione in animali.
Secondo le credenze popolari, le mandragore nascevano dallo sperma emesso dagli impiccati in punto di morte. La mandragola può essere ricondotta ad alcune usanze della stregoneria, nelle quali era utilizzata come surrogato delle più famose bambole di cera. È considerata una pianta magica anche dalla Wicca moderna, in particolare nei giorni di plenilunio.